ABSTRACT
Introduction L'isavuconazole est un agent antifongique triazole de développement récent recommandé comme traitement de première ligne pour l'aspergillose pulmonaire invasive. Avec l'avènement de la pandémie de COVID-19, des cas d'aspergillose pulmonaire associée à la COVID-19 (CAPA) ont été décrits avec une prévalence allant de 5 à 30%. Nous avons développé et validé un modèle pharmacocinétique de population (PKpop) des concentrations plasmatiques d'isavuconazole chez les patients hospitalisés en unités de soins intensifs et réanimation atteints de CAPA Matériels et méthodes La modélisation non linéaire à effets mixtes à l'aide du logiciel Monolix a été utilisé pour l'analyse pharmacocinétique de 65 concentrations plasmatiques minimales provenant de 18 patients. Les paramètres pharmacocinétiques ont été estimés au mieux avec un modèle à un compartiment. A partir du modèle validé des simulations de hautes posologies ont été évaluées par des simulations de Monte carlo. Résultats La moyenne des concentrations plasmatiques d'isavuconazole était de 1,87 [1,29-2,25] mg/L malgré une dose d'attaque prolongée (72 h pour un tiers des patients) et une dose d'entretien moyenne de 300 mg par jour. La modélisation pharmacocinétique a montré que le traitement d'épuration extra-rénal (EER) était significativement associé à une sous exposition, expliquant une partie de la variabilité de la clairance. Les simulations de Monte Carlo ont suggéré que le schéma posologique recommandé ne permettait pas d'atteindre la valeur minimale cible de 2 mg/L en temps voulu (72 h). Conclusion Il s'agit du premier modèle pharmacocinétique populationnel sur l'isavuconazole développé pour les patients en soins intensifs atteints de CAPA, qui souligne la nécessité d'une surveillance thérapeutique de l'isavuconazole, notamment pour les patients sous EER. Aucun lien d'intérêt
ABSTRACT
Identifié en Chine en décembre 2019, le Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-COV2) s'est rapidement propagé au niveau mondial. Si les études se sont initialement concentrées sur la prise en charge de la phase aiguë de la COrona VIrus Disease (COVID), l'objectif de ce travail est de s'intéresser aux conséquences à distance d'une hospitalisation pour COVID sévère. Nous avons réalisé une étude prospective, monocentrique, incluant des patients 6 à 9 mois après leur hospitalisation en soins critiques (soins intensifs ou réanimation) pour une infection confirmée à SARS-COV2. Les patients étaient évalués au cours d'une hospitalisation de jour en médecine interne. L'entretien débutait par un recueil des antécédents du patient, des évènements et des symptômes post-COVID. L'examinateur procédait ensuite à un examen clinique détaillé et un test de marche des 6 minutes (TM6). Les patients réalisaient de manière systématique des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR), une tomodensitométrie (TDM) thoracique non injectée, une échographie cardiaque trans-thoracique (ETT), et un bilan biologique complet. Une batterie de tests était réalisée, explorant la qualité de vie et les séquelles psychologiques. Quatre-vingt-six patients, dont 71 (82,6 %) hommes, d'âge médian 65,8 ans (56,7;72,4), ont été évalués dans un délai moyen de 7 mois (min 3,4;max 14,9). L'hypertension artérielle (46,5 %), le diabète (34,9 %) et la dyslipidémie (39,5 %) étaient les antécédents médicaux les plus représentés. Douze (14,0 %) patients avaient une pathologie pulmonaire sous-jacente, principalement une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). L'indice de comorbidités de Charlson médian était de 1 (0,0;2,0). La durée médiane du séjour en soins critiques était de 10,0 (6,0;17,0) jours. Cinquante-quatre (62,8 %) patients ont eu une ventilation invasive et 67 (77,9 %) patients ont reçu un traitement par corticothérapie. Cinquante-sept (71,3 %) patients ont présenté une asthénie post-COVID, 39 (48,1 %) une faiblesse musculaire, 30 (36,6 %) des arthralgies. Quinze patients ont développé un déséquilibre du diabète et 9 un déséquilibre de la pression artérielle. Dix-sept (21,3 %) patients avaient une distance au TM6 < 80 % de la théorique. Quarante-six patients53,5 %) avaient un score de dyspnée Medical Reaserch Council (MRC) de 0 et 24 (27,9 %) avaient un score MRC de 1. Treize (15,5 %) patients avaient une auscultation anormale à type de crépitants secs des bases. Cinquante-deux (64,2 %) patients ont présenté un déficit de la diffusion du CO défini par une DLCO < 80 % et 16 (19,8 %) avaient une DLCO < 60 %. Le scanner thoracique montrait chez 35 (40,7 %) patients des lésions de verre dépoli et 18 (21,7 %) de la fibrose. Trente-deux patients (37,6 %) avaient un score PHQ-9 significatif pour une dépression, 20 (23,5 %) un score GAD-7 significatif pour un trouble anxieux et 8 (9,4 %) patients avaient un score PCL5 supérieur au seuil évoquant un état de stress post-traumatique. Le niveau de qualité de vie à distance de l'épisode aigu était satisfaisant avec une médiane de l'EQ-5D-3L à 0,89 (0,64;1,00). En analyse univariée, la fibrose sur le scanner de réévaluation et une DLCO < 60 % étaient associées à la durée du séjour en soins critiques et au niveau maximal de CRP pendant l'épisode aigu. En analyse multivariée, la fibrose et la DLCO étaient associées à la durée de séjour. En analyse uni et multivariée, le PHQ-9 et le GAD-7 étaient associés au sexe féminin. À ce jour, rares sont les études qui ont étudié de manière systématisée les séquelles somatiques et psychologiques à long terme de la COVID chez les patients qui ont été pris en charge en soins critiques. Conformément à la littérature, la diminution de la DLCO est l'anomalie la plus fréquemment retrouvée aux EFR, les plages de verre dépoli persistent sur le scanner et des lésions fibrotiques sont retrouvées chez plus d'un patient sur 5 [1 2]. Ces anomalies contrastent avec une plainte respiratoire modérée et un examen clinique rassurant. Les symptômes généraux (asthénie, faiblesse musculaire et arthralgies) sont au cœur de la plainte fonctionnelle. Les déséquilibres de la tension artérielle et du diabète observés justifient un suivi accru des pathologies chroniques au décours de l'épisode aigu. Enfin, nous avons noté une prévalence plus importante des troubles psychologiques que celles relevées rétrospectivement (dossier informatisé) dans une autre étude [3] , renforçant, selon nous, la nécessité d'un dépistage systématique des troubles psychiatriques. De nombreux patients présentent des séquelles à distance d'une COVID sévère nous incitant à un dépistage systématique afin de proposer une prise en charge adaptée. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full . (Copyright applies to all s.)